药物代谢反应¶
1.概述¶
药物代谢 【名词解释】：药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下的一系列化学反应，又称为“生物转化” 有效药物转变为低效或无效的代谢物 无效结构经代谢活化转变为有效结构 药物转变成毒副作用高的产物
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A[药物] ---> |药效和毒性| B[机体]
B --->|吸收、分布、排泄和代谢| AI相反应： 官能团化反应，酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团 II相反应：结合反应，将I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合、生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物
2.药物代谢的酶¶
参与I相生物转化酶主要是氧化-还原酶和水解酶
-CYP450属于体内氧化-还原酶系，主要催化各种氧化反应 -CYP3A4酶是体内代谢最重要的酶，与临床三分之一以上的药物代谢有关，比如红霉素、硝苯地平、环孢素（小红包）
-主要进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氢反应）通常是使羰基转变为羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类，便于进入II相的结合反应而排出体外 -参加体内生物转化还原反应主要是一些氧化还原酶系，具有催化氧化反应和 催化还原双重功能（CYP450）
-过氧化物酶属于血红素蛋白，这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1,4二氢吡啶的芳构化
-主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解反应（普鲁卡因、利多卡因），属于非特定的水解酶
3.I相反应¶
氧化反应¶
芳环及碳碳不饱和键的氧化¶
氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主（苯妥英和保泰松)
药物分子中含两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，，两个芳环取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化
芳环上含强电子取代基的芳环
烯烃比芳香烃Π键活性高，会被代谢成环氧化合物，之后可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用
炔烃反应活性比烯烃高，被酶氧化速度更快
卡马西平
饱和碳原子氧化¶
烷烃类药物经CYP450酶系氧化后生成含自由基的中间体，再转化生成羟基化合物
酶在催化时具有区域选择性，取决于氧化碳原子附近的取代情况，含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物
长碳链烷烃常在末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可以被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为w氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上称为w-1氧化
丙戊酸钠
除了w和w-1氧化外，还可以在有支链的碳原子上氧化
烷基碳与sp2碳原子相邻时，如羰基的alpha碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用，活性反应增强，容易在CYP450催化下，易发生氧化生成羟基化合物
地西泮
含氮化合物的氧化¶
主要发生在两个部位：1.和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应，2.N-氧化反应
普萘洛尔代谢（两条途径）
对于叔胺和仲胺化合物，叔胺脱烷基化反应速度比仲胺快（利多卡因代谢）
胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少
伯胺和仲胺类化合物发生氧化代谢生成N-氧化物，生成的N-氧化物不稳定，会进一步生成氧化反应，生成一系列含氮氧化物
只要伯胺和仲胺有氨基alpha-氢原子存在，主要是以alpha-氧化羟基化代谢为主
含氧化合物的氧化¶
主要以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶催化下，进行O-脱烷基化反应，C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物以及羰基化合物
含硫化合物氧化¶
芳香或者脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系作用下，经氧化S-脱烷基生成秋巯基和羰基化合物
主要是对碳硫双键和磷硫双键经氧化后生成碳氧双键和磷氧双键
醇和醛氧化¶
醇羟基药物在体内醇脱氢酶作用下氧化为羰基化合物 大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，醛不稳定，容易在酶的作用下进一步氧化生成羧酸，仲醇仲一部分可被氧化成**酮**，还有一部分仲醇不经氧化和叔醇一起经结合反应直接排出体外
还原反应¶
酮羰基通常在体内还原酶作用下生成仲醇，脂肪族和芳香族不对成酮羰基在酶催化下，立体专一性还原成手性羟基（主要为S-构型）
芳香族硝基在CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶作用下，还原成芳香氨基
先还原成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基
脱卤素反应¶
一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢
水解反应¶
是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径
4.II相反应¶
结合反应，是在酶的催化下将内源性极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或I相药物代谢产物中，通过结合，药物去活性以及水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄
葡萄糖醛酸结合¶
结合反应共有四种类型：O-、N-、S-、C-的葡萄糖醛酸苷化 【简答题、选择题】 ：吗啡的构效关系
硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外，例如沙丁胺醇
与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应，其中以甘氨酸结合反应最为常见
谷胱甘肽和酰卤反应是体内解读的反应，结合生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对体内的毒害
将体内亲水性的氨基结合成水溶性小的酰胺
一般是体内外来物的去活化反应
以乙酰辅酶A作为辅酶，在酰基转移酶催化下进行
通常会使代谢产物水溶性降低（二相结合反应均会使水溶性下降×）
甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性
只有叔胺化合物甲基化后生成季胺盐，有利于提高水溶性而排泄
甲基化反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性